Non-infeksiyöz Arka Üveitlerin Tedavisi ve Yeni Gelişmeler


Okuma:408

Üveitler görme bozukluğu ile sonuçlanan genel olarak intraokuler inflamasyonla karakterize heterojen bir grup hastalıktır. Genellikle anatomik lokalizasyona göre sınıflandırılır (ön, ara, arka ve panüveit şeklinde). İnflamasyon infeksiyöz ya da otoimmün olabilir. Laboratuar testleri ve uygun tetkikler bazı vakaların otoimmün veya infeksiyöz sistemik hastalıklarla bilinen bir ilişkisi olmadığını ortaya koyabilir. Primer intraokuler lenfoma gibi diğer durumlar, üveiti taklit eden sendromlar olarak değerlendirilir ve uygun tedavinin başlandığına emin olmak için dışlanmaları gerekir.

Non-İnfeksiyöz Arka Üveit

Arka segmentin non-infeksiyöz üveiti; retina ve koroidin inflamasyonunu içerir ve üveit için üçüncü basamak referans merkezlerinde görülen hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturur. Kistoid maküla ödemi non-infeksiyöz arka üveitlerde görme kaybının en önemli nedenlerinden biridir. Hem inflamasyon hem de kistoid maküla ödemine yol açan vasküler permeabilite değişiklikleri bu hastalık sürecinin tedavisinde düşünülmelidir.

Üveitlerin tedavi algoritması kompleks olmasına rağmen, anatomi tabanlı somut bir yaklaşım uygun tedavi başlanmasına yardımcı olabilir. Non-infeksiyöz arka üveitlerde, uygun tedaviyi belirlemek için göz önünde bulundurulması gereken birçok faktör vardır. Örneğin; her iki gözün de etkilenip etkilenmemesi, kistoid maküla ödem varlığı ve tedavinin yan etkileri tedavi stratejisini belirlerken düşünülmelidir.

Güncel Tedaviler

1- Oral Kortikosteroidler: Uzun dönem tedavi gerektiren arka non-infeksiyöz üveitlerde, akut üveitin hızlı kontrolünde oral kortikosteroidler tercih edilir. Ancak uzun süreli sistemik kortikosteroidlerin kullanımına bağlı hem oküler (glokom ve katarakt gelişimi) hem de sistemik (kilo alımı, uykusuzluk, anksiyete, gastrointestinal problemler, hipertansiyon ve diyabet) yan etkiler görülebilmektedir. Bu yan etkilerinden dolayı steroid dozunun 3 aylık bir sürede minimal düzeylere (10mg/günden daha az) azaltılması ideal olandır. Bu süre içinde aktif inflamasyon kontrol altına alınamazsa diğer alternatifler düşünülmelidir.

2- Lokal ve İntravitreal Kortikosteroidler: Lokal kortikosteroid seçenekleri arasında intravitreal triamsinolon asetonid enjeksiyonu, 0,59 mg sürekli-salınımlı intravitreal fluocinolon asetonid implantı (Retisert) ve intravitreal dexametazon implantı vardır. Bu tedavi seçenekleri non-infeksiyöz arka üveitlerin tedavisinde FDA tarafından onaylanmıştır.

Prospektif klinik çalışmalarda, görme keskinliğinin artırılmasında ve hastalık aktivitesinin iyileştirilmesinde deksametazon implantının sham’a göre daha iyi olduğu gösterilmiştir. Deksametazon implant; katarakt veya glokom gibi yan etki profili açısından avantajlıdır ve yan etkiler 26. Haftadaki takipte sham uygulanan hastalara göre intravitreal dexametazon tedavisi alan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek değildir.

İntravitreal Fluocinolon asetonid implantı uzun dönemli sürekli salınımlı tedavi imkanı sunar. Bu tedavi 24 aylık MUST çalışmasında sistemik immünsupresyonlarla karşılaştırılmıştır. Her iki tedavi yaklaşımında da görme keskinliği sonuçları benzer bulunmuş, ancak implant grubunda inflamasyonda ve vitreustaki haze’de azalma daha fazla olarak belirlenmiştir. Fluocinolon asetonid implantı uygulanan gözlerde daha önceki literatür ile uyumlu olarak tedavi gerektiren katarakt ve glokom gelişimi daha fazla görülmüştür. Sistemik immünsupresyon ya da intravitreal fluocinolon asetonid implant uygulaması her hastanın kendi koşullarına göre yapılması gerekir. Örneğin; glokomu olmayan psödofakik hastalara ve steroidle ilişkili oküler hipertansiyon öyküsü olmayan hastalara fluocinolon asetonid implantı düşünülmelidir.

3-Uzun Süreli Tedavi: Kronik üveitli birçok hastada zaman içinde görme kaybını önlemek için uzun süreli tedavi gerekir.  Uzun süreli tedavi örnekleri antimetabolitler (metotreksat, azatioprin, mikofenolat), T-hücre inhibitörleri (Takrolimus, Siklosporin) ve alkilleyici ajanlar (Klorambusil, siklofosfamid) gibi son dönemde üveit tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlanan immünsupresif ajanları içerir. Bunların tümü off-label ilaçlar olarak kabul edilmesine rağmen, romatolojide, transplantasyon sonrasında ve tıpta diğer alanlarda kullanımı onaylanmıştır.

4- Gelişmekte Olan Tedaviler:

a- Biyolojik ajanlar:  biyolojik tedaviler TNF-α inhibitörleri olan infliximab (Remicade) ve Adalimumab (Humira)’ı içerir. Yeni ajanlar olan certolizumab (Cimzia) ve golimumab (Simponi) çalışılmaktadır. Bu ilaçlar biyolojik sistemlerde belli inflamatuar yolaklara yönelik üretilmektedir.  Üveit uzmanlarından oluşan bir heyet son zamanlarda infliksimab ve adalimumab’ı Behçet hastalığının oküler bulgularında birinci basamak immünmodulatör tedavi olarak ve arka üveitlerde ikinci basamak immünmodulatör tedavi olarak önermişlerdir.

Oftalmologlar sistemik tedaviden çekinme eğilimindedirler, ancak kanıtlar bu ajanların üveit hastalarında kullanılması gerektiğini savunmaktadır. Uzun etkili immünmodulatör ajanlar, yan etkisiz olmasa da, genellikle iyi tolere edilirler ve % 60-70 gibi bir oranda steroid azaltıcı ajan olarak etkilidirler. Ancak tedavide halen önemli bir boşluk vardır. Daha etkili (ya da daha hedefe yönelik) ve yan etki profili geliştirilmiş tedavi ihtiyacı devam etmektedir. Son araştırmalarda birçok yeni ve potansiyel olarak daha hedefe yönelik tedaviler bildirilmiştir.

b- mTOR inhibisyonu: Sirolimus; memelilerde rapamisin (mTOR) inhibitörü olup anti-inflamatuar ve antianjiojenik etki gösterir. İnflamatuar ve neovasküler üveitlerde genellikle yararlıdır. mTOR, T-hücre proliferasyonunu stimüle eder ve proinflamatuar sitokinlerin salınımına neden olur. Sirolimus inflamasyonun devamını sağlayan yolağı keserek, hastalığın progresyonunu kontrol eder.

Sistemik sirolimus (Rapamune) organ transplantasyonunda ve kardiyolojide kullanılmıştır. Oküler kullanımı için gereken dozdan daha yüksek dozlarda kullanıldığında güvenli olduğu belirtilmiştir.  Faz 1 ve 2 SAVE çalışmaları sirolimusun intravitreal ya da subkonjonktival olarak lokal kullanımının güvenli, tolere edilebilir ve vitreus haze’ini ve vitreusta hücreyi azaltmada ve görme keskinliğini iyileştirmede etkin olduğunu ve sistemik kortikosteroidlere ihtiyacı azalttığını göstermiştir.

Sirolimusun intravitreal uygulama formu (DE-109) faz 3 SAKURA 1 ve SAKURA 2 çalışmalarında araştırılmaktadır. Bu çalışmalar aktif non-infeksiyöz üveit tedavisinde monoterapi gibi 3 doz intravitreal sirolimus enjeksiyonunu değerlendirmektedir. SAKURA 1 çalışmasında, 5. Ayda vitreus haze skorunun azaldığı gösterilmiştir. SAKURA 2 çalışması devam etmektedir.

c- Alternatif İlaç Uygulama Mekanizmaları: Clearside Biyomedikal potansiyel olarak daha az toksik ve katarakt ya da glokoma neden olma riski daha düşük olan koruyucu içermeyen triamsinolonun suprakoroidal uygulanması için bir metod geliştirmektedir. Havyan modellerindeki daha önceki çalışmalar suprakoroidal aralıktaki triamsinolon dağılımının arka segment dokularına (retina, koroid) yüksek seviyelerde ilaç sağlarken ön segment yapılarına daha az seviyelerde ilaç sağladığını göstermektedir. Diğer ilaç uygulama mekanizmaları enjeksiyon sayısını kısıtlayabilir. Örneğin, Eyegate Farma ön üveitler için iyontoforez uygulama mekanizmasını geliştirmektedir.

d- İnterlökin Blokerleri ve Diğer Yeni Biyolojik Ajanlar: Bir takım yeni ve muhtemelen daha hedefe yönelik sistemik tedaviler çeşitli gelişim aşamalarındadır. Artan ilgi inflamasyonun sitokin mediatörlerini (özellikle de IL-1 ve IL-6) bloklamaya odaklanmış durumdadır. Çalışmalar romatoid artrit gibi immün aracılı sistemik hastalıklarda etkinliğini göstermiş durumdadır. Oküler tedavide toksisite seviyesini, doz sıklığını ve ilgili arka segment yapılarına ulaşma potansiyelini belirlemek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

Rituksimab, B hücreler üzerindeki bir yüzey markerı olan CD20 yi hedef alan bir monoklonal antikordur. Lenfoma tedavisinde kullanılsa da orbital inflamatuar durumlarda ve skleritte de bazı faydaları gösterilmiştir. Non-infeksiyoz üveitle ilgili daha çok çalışma yapılması gerekmektedir ama yine de ümit vadeden bir ajan olarak görünmektedir. Başka endikasyonlarda şu an kullanılmakta olan TNF-alfa inhibitörleri ile arka non-infeksiyoz üveitin tedavisi için prospektif klinik çalışmalar da ayrıca devam etmektedir. Ancak bu inhibitörler şuan için kullanılan tedavilerle prospektif olarak henüz karşılaştırılmamıştır.

Sonuç:

Arka non-infeksiyöz üveitin tedavisinde gelecekte yeni lokal ve sistemik ajanlar önemli rol oynayabilir. Çünkü üveitler heterojen bir grup hastalık olup, tüm vakalarda sihirli bir mermi gibi kullanılacak herhangi bir monoterapi yoktur. Aksine, önümüzdeki 10 yıl içinde, hangi ajanın farklı üveit tipleri için en iyi olduğunu, hangisinin kombine tedavide en iyi olduğunu ve hangisinin minimal toksik ve yan etkili olduğunu öğrenmek ön planda olacaktır.

 

Tablo 1. Üveitte Gelişmekte Olan Tedaviler

	Terapötik Ajan (üretici firma)	İlaç sınıfı ve uygulama şekli	ABD Onay Durumu
Lokal Tedavi	Triamsinolon asetonid (CLS-1001)	Kortikosteroid- suprakoroidal enjeksiyon	Non-infeksiyöz üveitle ilişkili maküla ödem için faz 3 klinik çalışma
	Sirolimus (DE-109)	mTOR inhibitör- intravitreal	SAKURA 1: faz 3 tamamlandı SAKURA 2: faz 3 devam etmekte
	Deksametazon fosfat (EGP-437)	Oküler yüzeye yeniden formüle edilmiş kortikosteroidlerin iyontoforezi	Ön üveit çalışmasında faz 3 planlandı. Gelecekte arka non-infeksiyöz üveitlerde ve hatta kuru göz çalışmalarında test edilebilir.
	Fluocinolon asetonid implant  (Medidur)	Sürekli-salınımlı kortikosteroid implantı	Arka üveitlerde faz 3; DMÖ için onaylanmış (İlluvien)
Sistemik Tedavi	Tocilizumab (Actemra)	IL-6 inhibitör, subkutan veya intravenöz enjeksiyon	STOP-ÜVEİTIS çalışmasında faz 1/2 düzeyinde Romatoid artrit ve diğer sistemik endikasyonlarda onaylanmış
	Adalimumab (Humira)	TNF- α inhibitörü, subkutan enjeksiyon	Üveit VISUAL çalışmasında faz 3 aşamasında Birkaç sistemik inflamatuar durumda FDA-onaylı
	Abatacept (Orencia)	T-hücre antijeni, intravenöz infüzyon	Faz 2 çalışması devam etmekte
	Rituximab (Rituxan)	Tüm B hücrelerin markerı olan CD20 yi hedef alan kimerik monoklonal antikorların iv infüzyonu	Behçet Hastalığı ile ilişkili arka üveit ve retinal vaskülitte faz 2 çalışması tamamlandı
	Sarilumab (SAR153191)	IL-6 inhibitör, subkutan enjeksiyon	SATURN çalışması faz 2, romatoid artrit çalışmalarında da faz 2
	Gevokizumab (Xoma 052)	IL-1 inhibitörü, Rekombinant insan antikoru	EYEGUARD çalışmalarında faz 3 çalışması
Kısaltmalar:  DMÖ: diyabetik maküla ödemi, FDA: US Food and Drug Administration; IL:  interlökin; mTOR: mammalian target of rapamycin; TNF-α: tumor necrosis factor-alpha

 

[Kaynaklar: 1- Jabs DA, Rosenbaum JT. Guidelines for the use of immunosuppressive drugs in patients with ocular inflammatory disorders: recommendations of an expert panel. Am J Ophthalmol. 2001; 131 (5): 679. 2- Yeh S. Promising Pipeline for Treatment of Noninfectious Posterior Uveitis. Retina Today. 2015; October: 50-54.3- Onal S, Tugal-Tutkun I. Re: Levy-Clarke et al.: Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders (Ophthalmology 2014;121:785-96). Ophthalmology. 2014;121(10):e57-8.]

 

Not: Katkılarından dolayı Dr. Aslı Tokmak ve Dr. Mehmet Çıtırık’a teşekkür ederiz.

 

Web sitemizdeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

 

(Tokmak A, Çıtırık M, Teke MY. Non-infeksiyöz Arka Üveitlerin Tedavisi ve Yeni Gelişmeler. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/04/2017).