Retinal Dejenerasyonda Apoptoz- Son Gelişmeler
Okuma:355
Fotoreseptörlerin ve retina pigment epitel hücrelerinin irreversibl dejenerasyonu; retinitis pigmentosa ve yaşa bağlı maküla dejenerasyonu gibi hastalığa sahip milyonlarca hastayı etkilemekte, görme kaybının temel nedenini oluşturmaktadır.
Bu nedenle, birçok araştırmacı fotoreseptör dejenerasyon nedenlerini ve bu durumun nasıl önlenebileceği üzerine çalışmaktadır. Rod ve kon fotoreseptörleri vücutta fizyolojik olarak en aktif hücrelerden biridir. Fotoreseptör dejenerasyonunun farklı deneysel modelleri mevcuttur. Bunlar:
1-Herediter nedenler,
2-Retina dekolmanı,
3-Çevrenin indüklediği retinal dejenerasyon (parlak ya da kesintisiz ışığa maruziyet, kimyasal yaralanma…vs)
Bunların içinde ışığın neden olduğu hasar modeline bakıldığı zaman; düşük şiddette kesintisiz ışığa maruziyet, 7. günün sonunda dış nükleer tabakada %50 kayba neden olmaktadır. Rod fotoreseptör hücre ölümü kaspaz 3 ten bağımsızdır. Rod kaybından önce rodopsin ekspresyonu azalmaz ama ışık hasarından sonra rodopsin daha fosforile hale geçer. Rodopsinin bu şekilde anormal fosforilasyonu rodopsin mutasyonlu olgularda da rapor edilmiştir.
En ciddi ve ani gelişen retinal hastalıklardan biri neovasküler YBMD (yaş tip yaşa bağlı makula dejenerasyonu)’ dir. Bu hastalık fotoreseptör ve ona destek veren retina pigment epitel tabakası arası subretinal alanda gelişmiş sızdıran kan damarları ile karakterizedir. Subretinal hemoraji ile birlikte olan neovasküler YBMD’de ekstrasellüler ATP’nin belirgin olarak artmış olduğu gösterilmiştir. Artmış ATP ise pürinerjik reseptör P2X (P2RX7; P2X7 reseptör)’ in ligand bağlı iyon kanalı 7 yoluna spesifik bir şekilde bağlanarak nörodejeneratif süreci başlatır. Apoptoz indükleyici faktör (AİF)’ün mitokondriden nükleusa geçişi ve bunun sonucunda kaspaz 9’un aktivasyonuna fotoreseptör hücre apoptozu eşlik eder. Fare modellerinde fotoreseptör hücre apoptozunun; selektif P2RX7 antagonisti ve oküler cerrahide yüzey boyası olarak kullanılan brilliant mavisi G (BBG) ile önlenebildiği gösterilmiştir.
Retinal dejenerasyonun diğer bir nedeni olan retina dekolmanı modelinde; GADD153 (growth arrest DNA damage-inducible gene 153---C/EBP homolog protein olarak da bilinir) retina dekolmanından sonra düzeyi artan ve stres durumunda endoplazmik retikulumdan salınarak apoptozu uyaran bir proteindir. GADD153 siRNA yüklü lentivirus, retina dekolmanı olmadan 2 hafta önce enjekte edilip, dekolman oluştuktan sonra 1. ve 7. gün retina analizi yapıldığında GADD153 siRNA’nın fotoreseptör kaybını önlediği ve dış nükleer tabakayı koruduğu görülmüştür. Böylelikle GADD153 siRNA’lı gen tedavisinin retina hastalıklarında etkili olabileceği görüşü oluşmuştur.
Retinitis pigmentosa’da rod proteinlerindeki mutasyon rod fotoreseptörlerin apoptozuna neden olmakta ve bu durum daha sonra kon ölümünü tetiklemektedir. Kon fotoreseptörleri yüksek keskinlikte renkli görme ve ışıkta görmeden sorumlu olduğu için, görmede en önemli faktör konumundadır. Bu yüzden retinitis pigmentosa’da kon ölümü önlenebilirse, hastalar gün ışığında görmeyi daha uzun süre koruyabilirler. Rod apoptozu sonrası kon ölümü, insülin tedavisi ve insülin reseptör fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) sinyal yolu ile geciktirilebilir. Bu sinyal yolu, rod ölümünden sonra hayatta kalan kon fotoreseptörlerin besine olan ihtiyacının göstergesidir. Kon fotoreseptörleri, rodlardan aldığı uyarıcı sinyallerin yanı sıra kendi endojen kaynaklı PI3K/insülin ile de nöroprotektif etkiyi ve canlılığını sürdürmektedir.
Apoptoziste rol oynayan ve bir tümör supressor protein olan p53’ün, retina dekolmanlı farelerde ve retinitis pigmentosalı bir modelde fotoreseptör apoptozunda rol oynamadığı gösterilmiştir. P53’ü baskılanmış retina dekolmanlı farede p53 geni sağlam olan diğer modelle karşılaştırıldığında fotoreseptör dejenerasyon hızının benzer olduğu görülmüştür.
Retina pigment epitel hücreleri parlak ışığa maruz kaldığı zaman p53 upregüle olarak apoptozu indükler. Bu nedenle fotoreseptör ve retina pigment epitel hücre ölüm mekanizmaları birbirinden farklıdır. Aşırı p53 ekspresyonu elde edilmiş farelerde (süper p53 olarak tanımlanır) rod ve kon fotoreseptör fonksiyonunda azalma ile birlikte retinanın iç katman hücrelerinde ve rod fotoreseptörlerinde kayıp olduğu saptanmıştır. Bu durum normal retinal gelişimde görülen yaşa bağlı artmış apoptoz nedeniyle fotoreseptör hücre kaybı mekanizmasından farklıdır. Spesifik olarak sadece fotoreseptör hücrelerinde artmış p53 ekspresyonu sağlanan farelerde progresif olarak hem rod hem de kon fotoreseptör kaybı görülmüştür.
Fare modelinde yapılan çalışmada rod hücreleri için gerekli olan Nrl (Neural retinal leucine zipper) geninin devre dışı bırakılması ve yetişkin rodların kon hücrelerine parsiyel olarak yeniden programlanması ile kon fonksiyonlarının ve retinal bütünlüğün korunduğu gösterilmiştir. Ancak, erişkin farelerde, rodlar konlara kısmen programlanabilmektedir ama bu miktar bile kon ölümünü engellemek ve kon işlevini sürdürmek için yeterli olmaktadır.
Diğer taraftan kon fototransdüksiyon proteinlerindeki mutasyon rodları etkilemeden sadece kon apoptozuna neden olur. Ama farelerde kon fotoreseptörlerindeki Ran-binding protein-2 (Ranbp2)’nin ablasyonunun kon bağımlı rod ölümüne neden olabileceği gösterilmiştir. Ranbp2, enerji metabolizması ve hücre yaşaya bilirliği için gerekli ve gen-çevre etkileşimini sağlayan hücre tipi bağımlı bir rol oynamaktadır. Ranbp2’deki mutasyonlar ve defisitler; parkinson hastalığı, ışık toksisitesi ve karsinojenlerin patogenezinde hedef proteini olabilmektedir. Konlardaki Ranbp2’nin spesifik ablasyonu, non-apoptotik kon kaybına neden olmakta bunu ise rod kaybı izlemektedir. Bu yolla meydana gelen rod kaybı hem apoptotik (TUNEL, kaspaz 3 yoluyla) hem de nekrotik (EthD-III yoluyla hücre permeabilitesi artışı sonucu) yolla olmaktadır.
Bu veriler, kon ve rod fotoreseptörleri arasında kompleks ve atipik mekanizmaların varlığını desteklemekte, fotoreseptör apoptozunun klasik apoptotik süreci izlemediğini göstermektedir.
[Kaynak: M. Seiler. Apoptosis in Retinal Degeneration—Recent Developments. Open Journal of Apoptosis. 2014; 3(1): 1-3.]
Not: Bu yazıyı web sayfamız için hazırlayan Dr. Mert Şimşek’e katkılarından dolayı teşekkür ederiz.
Web sitemizdeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.
(Şimşek M, Çıtırık M, Teke MY. Retinal Dejenerasyonda Apoptoz- Son Gelişmeler. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/01/2016).
