Gen Tedavisi Alanında Son Gelişmeler


Okuma:315

Gen tedavisi klinik uygulamalarına sayı olarak baktığımızda en çok çalışmanın Amerika Birleşik Devletleri tarafından yapıldığını görmekteyiz.  2012 yılına ait gen tedavisi sayısı 39 iken 2013 yılında bu sayı 100 dür. Bu oran her yıl sürekli olarak artmaktadır.

Gen tedavisi konusunda yapılmakta olan bilimsel araştırmaların klinik kullanıma geçmeden önce izlediği yollar ve durumlarına bakacak olursak, bu klinik çalışmaların 3/4‘ü faz I veya faz I/II’dedir (%78,5). Diğerleri ise faz II, II/III ya da III’tedir (%21,2). Faz II ve III çalışmaları önceki senelere göre artış göstermektedir; bu da yeni gen tedavisi ilaçlarının umut vaat ettiği ve yakın zamanda piyasaya çıkacağı şeklinde yorumlanabilir

Günümüze kadar çeşitli hastalıklar için gen tedavisi uygulanmıştır ve bunlardan birkaçı başarıya ulaşmıştır. Bu klinik uygulamaların büyük çoğunluğunu kanser hastalıkları üzerine denenmektedir. Daha sonra sırasıyla tek gen hastalıkları, enfeksiyon hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklar gelmektedir.

Sağlıklı LPL geni taşıyan rekombine adeno-assosiye virüs vektörü (rAAV1-LPL), 2012 yılında Avrupa onayını alan dünyadaki ikinci gen tedavisi ürünü ve batı dünyasının ilk gen tedavi ilacı olarak bilinir. Bu çalışmanın fikirleri, 26 sene önce Dr. Michael Hayden tarafından hipertrigliseridemi hastalığı ve LPL geni üzerinde çalıştığı zaman ortaya atılmıştır ve uzun süre denemeler ve klinik çalışmalar yapılmıştır. Günümüzde araştırmacılar, genetik hastalıkların tedavisinde yeni gen tedavisi ilaçlarını bulmaya yönelik çok yoğun araştırmalar yapmaktadırlar. Örnek olarak 2013 yılında Leber’in konjenital amorozisi hastalığının gen tedavisinde çok büyük başarılar elde edilmiştir. Yaşamın ilk yıllarında körlükle sonuçlanan nadir retina distrofisi olan Leber’in konjenital amorozisi hastalığı, RPE65 genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu hastalığın gen tedavisinde kullanılan rekombinant AAV vektörler, direk retinaya enjekte edilir.

İlk insan deneyleri 2007 yılında İngiltere’de Prof. Dr. Robin Ali tarafından yapılmıştır. Bu tedavide hiç bir yan etkileri gözlenmemiş ve 23 yaşındaki Robert Johnson’ın Leber’in konjenital amorozisi hastalığından tamamen iyileştiği ve görme yeteneğini kazandığı bildirilmiştir. Daha sonra 2009-2010 yılında Prof. Dr. Jean Bennett tarafından, Pennsylvania Üniversitesi’nde, 12 hasta üzerinde yapılan bir araştırmada 6 kişi yeterince görme yeteneği kazanmışlardır. Bu tedavilerin 3 yıllık takiplerinde, görsel iyileşmenin, tedavinin 6. ayından sonra en yüksek seviyeye ulaştığı ve son izleme kadar stabil olduğu bildirilmiştir. LCA gen tedavisi araştırmaları şu anda faz III aşamasında olup, yakın zamanda bu ilaçların piyasaya çıkması beklenmektedir.

Gen tedavisinin klinik uygulamalarına geçmeden önce, tedavinin yan etkileri iyice incelenmelidir. Vektörün toksik etkisi nedeniyle, 1999 yılında 18 yaşındaki Jesse Gelsinger gen tedavisi uygulaması sonrasında hayatını kaybetmiştir. Bu hastada, azot metabolizmasının bozukluğu olan ornitin transkarbamilaz eksikliği tedavi edilmeye çalışılmıştır. Gen tedavisinden sonra adenovirüs vektöre karşı ağır inflamatuar yanıtlar oluşması nedeniyle karaciğer, akciğer ve diğer organların yetmezliği ortaya çıkmış ve hasta hayatını kaybetmiştir. Bu başarısız örnek göz önünde alarak, gen tedavisi ürünlerinin klinik çalışmalara girmeden önce hayvan modelleri üzerinde yeterince denenmesi gerektiği ortaya çıkmaktadır. Bunun yanı sıra immün yanıtları uyarmadan, spesifik dokuya girebilen ve DNA parçalarının taşınması için yeterli kapasiteye sahip olan uygun vektörler bulmaya yönelik araştırmalar devam etmektedir. Örnek olarak, günümüzde araştırmacılar, laboratuvar düzeyinde virüse ait kapsit proteinlerini değiştirip spesifik bir dokuya girebilme özelliği kazanan viral vektörler elde edilmesi üzerinde çalışmaktadırlar.

Bazı araştırmacılar gen parçalarını hücreye verebilmek için yeni yöntemleri denemektedir. Uterus içinde uygulanan fetal gen tedavisi bu yöntemlerden birisidir. Uterus içinde tedaviler geliştirildiğinde, hastalığın semptomları ortaya çıkmadan hastalığın tedavisi mümkün olabilecektir. Fetüsün en önemli özelliği, olgunlaşmamış bir immün sisteme sahip olmasıdır. Böylece dışardan verilen vektör ve genlere karşı immün yanıtlar gelişmemektedir ve daha uzun süreli gen ifadesi sağlanabilmektedir. Ayrıca, fetal dönemde kök hücre sayısı çok yüksektir. Bu hücrelerin hızlı genişlemesi, gen tedavisi için büyük bir avantaj olarak bilinmektedir. Böylece transfekte olmuş hücrelerin sayısı daha rahat bir şekilde artar. Bu yöntemler, hayvan modelleri üzerinde başarılar elde etmesine rağmen insan klinik uygulamaları öncesinde, etik de dahil olmak üzere birçok sorunu beraberinde getirmektedir.

Sonuç olarak, birçok kanser türü, tek gen hastalıkları, enfeksiyonlar, kardiyovasküler hastalıklar gibi çeşitli klinik durumlar için umut vaat eden gen tedavisi, klinik uygulamalarından önce, yan etkileri bakımından iyice araştırılmalı, uygun vektörler tasarlanmalı ve güvenli gen tedavisi yaklaşımları yapılmalıdır.

 

[Kaynak: Rashnonejad A, Durmaz B, Özkınay F. Gen tedavisinin temel ilkeleri ve son gelişmeler. Ege Tıp Dergisi. 2014; 53 (4): 231-240]