RPGRIP1 İlişkili Leber’in Konjenital Amarozisinde Kök Hücre Tabanlı Retinal Organoid Modelleri ve Gen Tedavisi Potansiyeli


Okuma:4

Kök hücrelerden türetilmiş insan retinal organoidleri, Leber’in Konjenital Amarozisi’nin (LCA) genetik bir nedeni olan Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator–Interacting Protein 1 (RPGRIP1) ilişkili retinal hastalığın hücresel mekanizmalarını anlamada güçlü bir model sunmakta ve bu yaklaşım, erken çocukluk döneminde ortaya çıkan körlüğün gen tedavisi ile önlenebileceğine dair umut verici kanıtlar sağlamaktadır.

Özellikle erken başlangıçlı ve ağır seyirli genetik körlüklerde, insan kökenli hücresel modellerin hayvan modellerine kıyasla daha doğru ve klinik olarak anlamlı bilgiler sağlayabilir.

Leber’in Konjenital Amarozisi (LCA)

• LCA, bebeklik veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkan, şiddetli ve kalıcı görme kaybı ile karakterize nadir bir kalıtsal retinal hastalıktır.
• Genellikle fotoreseptör hücrelerin gelişimi veya fonksiyonundaki genetik bozukluklardan kaynaklanır.
• RPGRIP1 geni, fotoreseptörlerin gelişimi ve devamlılığı için kritik öneme sahiptir.
• RPGRIP1 mutasyonlarına bağlı retinal hastalıklar:
  • Şu anda etkili bir tedaviye sahip değildir
  • Tanısal belirsizlikler içerir

Temel Problem: Genetik Varyantların Belirsizliği

• RPGRIP1 genindeki mutasyonların yaklaşık yarısı, ClinVar veri tabanında
  • “Klinik önemi belirsiz varyant” (VUS) olarak sınıflandırılmıştır.
• Bu durum:
• Kesin tanı koymayı zorlaştırır
• Hastaların klinik çalışmalara veya gelecekteki gen tedavilerine uygunluğunu sınırlar
• Ailelere genetik danışmanlık verilmesini güçleştirir

Kök Hücre Tabanlı Retinal Organoidler

Retinal Organoid

• İnsan kök hücrelerinden laboratuvar ortamında üretilen
• Üç boyutlu
• İnsan retinasının hücresel mimarisini ve fonksiyonlarını taklit eden
• “Mini retina” modelleridir

RPGRIP1 ilişkili retinal hastalık:

• İlk kez
• İnsan kökenli
• Retinal organoidler kullanılarak
• Hem hasta kaynaklı hücrelerle
• Hem de genetik olarak düzenlenmiş hücrelerle

modellenmesi rapor edilmiştir ve bu yönüyle çalışma, dünyada bir ilk olarak görülmektedir.

Temel Bulgular

1. Retinal Yapının Beklenenden Daha Korunmuş Olması

• Erken başlangıçlı ve ağır klinik tabloya rağmen:
  • Retinal organoidlerde genel retinal yapı büyük ölçüde korunmuştur.
• Bu bulgu:
• Fotoreseptörlerin tamamen kaybolmadığını
• Fonksiyonel olarak geri kazanılabilir bir pencerenin olabileceğini düşündürmektedir

2. Hastalığın Hücresel Düzeyde Modellenebilmesi

• Organoidler sayesinde:
  • RPGRIP1 mutasyonlarının
  • Fotoreseptör gelişimi ve stabilitesi üzerindeki etkileri
  • Doğrudan insan hücreleri üzerinde gözlemlenebilmiştir
• Bu yaklaşım, hastalığın ilerleme sürecini hücresel düzeyde izleme imkânı sunmuştur

3. Gen Tedavisi İçin Uygun Zaman Penceresi

Retinal yapı erken dönemde büyük ölçüde korunmuş olduğu için, gen tedavisi uygulandığında görmenin restore edilme potansiyeli mevcuttur.

Bu, özellikle:

• Erken çocukluk döneminde tanı alan hastalar için
• Zamanında müdahalenin kritik olduğunu göstermektedir

Hayvan Modelleri ile Karşılaştırma

Önceki RPGRIP1 araştırmaları ağırlıklı olarak:

• Fare modellerine dayanıyordu

Artık:

• İnsan retinal organoidleri:
  • İnsan biyolojisini daha doğru yansıtır
  • Klinik sonuçlara daha iyi öngörü sağlar
  • Yüksek ölçeklenebilirlik sunar
• Bu nedenle:
• Gen tedavisi geliştirme sürecinde daha güvenilir bir platformdur

Sonuç

-Genetik körlüklerin insan hücreleriyle modellenebilir

-Klinik olarak belirsiz genetik varyantların fonksiyonel olarak test edilebilir

-Erken müdahaleye dayalı gen tedavisi stratejilerini desteklenebilir

-Pediatrik retinal hastalıklarda kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına kapı açılmalıdır.

-Kök hücreden türetilmiş retinal organoidler, çocukluk çağında görülen genetik körlüklerin mekanizmalarını anlamada ve gen tedavisi geliştirmede dönüştürücü bir araçtır.

-RPGRIP1 ilişkili LCA’da retinal yapı erken dönemde korunmaktadır ve bu durum, görmenin geri kazandırılabileceği terapötik bir fırsat penceresi sunmaktadır.

[Kaynaklar 1- Connecting cilium, stress response and proteostasis abnormalities inform variant and therapy assessment in RPGRIP1 retinal organoids, Stem Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.stemcr.2025.102717  2- Stem Cell Models Offer New Insight into Childhood Genetic Blindness. available at https://ophthalmologybreakingnews.com/stem-cell-models-offer-new-insight-into-childhood-genetic-blindness.]

Not: Katkılarından dolayı Dr. Mehmet ÇITIRIK’a teşekkür ederiz.

Web sitesindeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

(Çıtırık M, Teke MY. RPGRIP1 İlişkili Leber’in Konjenital Amarozisinde Kök Hücre Tabanlı Retinal Organoid Modelleri ve Gen Tedavisi Potansiyeli. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/04/2026).