Kalıtsal Retina Hastalıkları: Klinik Tanı, Genetik Test ve Gen Tedavilerindeki Gelişmeler-4
Okuma:403
Genetik test
Amerikan Oftalmoloji Akademisi Genetik Test Görev Gücü ve Avrupa Nadir Göz Hastalıkları Ağı, nedensel bir gen veya genlerin tanımlandığı varsayılan veya şüphelenilen KRH'leri olan tüm bireyler için genetik testler önermektedir. Bu genellikle yeni nesil dizileme (next-generation sequencing -NGS) kullanılarak gerçekleştirilir. NGS tabanlı algoritmalar kullanılarak kopya numarası değişken tespiti, KRH'lerin genetik teşhis oranını büyük ölçüde artıran güvenilir bir yöntemdir. Kopya numarası varyantlarının deneysel olarak doğrulanması, KRH'lerin bir kopya numarası varyantı artı daha zor bir varyant tarafından çözülebileceği hızı tahmin etmeye yardımcı olur.
Farklı KRH'leri olan hastaların genetik testi için, her birinin farklı yararları ve sınırlamaları olan birkaç farklı yaklaşım düşünülebilir. Bu yaklaşımlar, tek varyant testi, tek gen testi, küçük veya büyük NGS panelleri, tüm ekzom dizilimi (WES) veya tüm genom dizilimi (WGS) içerebilir. Bir aile içinde hastalığın genetik nedeninin bilindiği durumlarda, diğer aile üyeleri tek ailesel varyant için test edilebilir. X'e bağlı retinoskizis ve Best maküler distrofi gibi çok sınırlı sayıda koşul için, tek bir genin test edilmesi hastanın klinik teşhisini doğrulamak için yeterli olabilir. Az sayıda genin hastalığa neden olduğu bilinen akromatopsi gibi diğer durumlar için, küçük bir gen panelinin test edilmesi hastalığın nedenini belirlemek için yeterli olabilir. Bazı durumlarda, hastalığa özgü bir panelin hedeflenen sıralaması, test için ekonomik açıdan verimli bir yöntem olabilir. Bunların aşırı fenotipik ve genotipik heterojenliği ve örtüşmesi nedeniyle, daha büyük bir NGS panelinde, örneğin maküler distrofi panelinin aksine bir retinal distrofi panelinde test yapılması ile hastalığın nedenini tespit etme şansı daha yüksek olabilir.
Bu hedeflenmiş dizileme, dizileme kapasitesini kodlamayan bölgeler de dahil olmak üzere daha küçük genomik bölgelere odaklamak ve bu nedenle klinik olarak ilgili genlerin kapsamını en üst düzeye çıkarmak için ekonomik bir yöntemdir. Hedeflenen bir dizileme stratejisinin eksiklikleri, genellikle farklı koşullar için çoklu gen panellerini içermesidir ve eğer yeni KRH genleri tanımlanırsa veya panel dışındaki genler için yeni varyant ilişkilendirmeleri yapılırsa, bunları dahil etmek için bir panelin yeniden tasarımı gerekir. Hedeflenen dizileme, büyük yapısal varyantların göstergelerini tespit etmek için kullanılabilir; bununla birlikte, bu tür genomik kırılma noktalarının muhtemelen yakalanan lokuslarda meydana gelmesi gerekecek ve bu da tanımlama olasılığını azaltacaktır.
WES'in popülaritesi arttı ve hedeflenen dizileme yaklaşımına göre birçok avantajı var. WES, yöntemi değiştirmeden derin intronik mutasyonları saptama yeteneğine sahip olmasa da yakalama sırasında ilgileri tamamen açıklığa kavuşturulmamış olsa bile ekzonik değişkenlerin saptanmasını sağlar. Bu, yeni KRH genleri keşfedildikçe WES verilerinin gelecekte sorgulanması için potansiyel sağlar. Böylece, WES daha önce çözülmemiş bir teşhisin gelecekteki potansiyel çözümüne izin verir.
Hedeflenen dizileme ve WES'i takiben genetik olarak teşhis edilemeyen vakalar için daha kapsamlı dizileme prosedürleri yararlı olabilir. WGS, artık geniş bir KRH yelpazesinin önemli bir nedeni olarak kabul edilen kodlamayan varyantların tanımlanmasını kolaylaştırır.
KRH'lerin genetik taraması için birçok zorluk devam etmektedir; taranan hastaların yaklaşık %40'ında nedensel genetik unsurlar henüz belirlenmemiştir. WGS gibi daha kapsamlı teknikler daha rutin bir şekilde kullanıldıkça, bu vakaların çoğu gelecekte çözülebilir. Bu tür veriler elde edildikçe, KRH belirtileri ve şiddetleri üzerinde değiştirici etkiye sahip olan genetik unsurlar hakkındaki bilgimiz şüphesiz artacaktır.
[Kaynaklar: 1. Stone EM, Aldave AJ, Drack A v, et al. Recommendations of the American Academy of Ophthalmology Task Force on Genetic Testing. http://www.acmg.net. Accessed October 6, 2022. 2. Black GC, Sergouniotis P, Sodi A, et al. The need for widely available genomic testing in rare eye diseases: an ERN-EYE position statement. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1). 3. Ellingford JM, Horn B, Campbell C, et al. Assessment of the incorporation of CNV surveillance into gene panel next-generation sequencing testing for inherited retinal diseases. J Med Genet. 2018;55(2):114-121. 4. Fadaie Z, Whelan L, Ben-Yosef T, et al. Whole genome sequencing and in vitro splice assays reveal genetic causes for inherited retinal diseases. NPJ Genom Med. 2021;6(1). 5- Branham K, Jain N, Suh DW. Inherited Retinal Diseases: Advances in Clinical Diagnosis, Genetic Testing, and Gene Therapies. Retina Today. November-December: Supplement pp: ]
Not: Katkılarından dolayı Dr. Mehmet ÇITIRIK’a teşekkür ederiz.
Web sitesindeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.
(Çıtırık M, Teke MY. Kalıtsal Retina Hastalıkları: Klinik Tanı, Genetik Test ve Gen Tedavilerindeki Gelişmeler-4. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/09/2023).
